Don Pedro Enríquez se casó sucesivamente con dos hermanas, Beatriz de Ribera, la primogénita, y Catalina. La existencia de descendencia del primer matrimonio implicaba la necesidad de constituir, para la descendencia del segundo, las señas de identidad de un nuevo linaje que se preveía iba a desgajarse del tronco principal: unas casas principales acordes a su estado, el germen de la actual Casa de Pilatos, y una morada para la eternidad, la Capilla del Capítulo de la Cartuja de las Cuevas.
Nacido en 1476, fue el primogénito del segundo matrimonio de don Pedro Enríquez. En 1506 heredó de su madre una fortuna considerable que vió sustancialmente incrementada al suceder, en 1509, en la casa y mayorazgo de Ribera, a su hermanastro Francisco. Entre 1518 y 1520 realizó una peregrinación a Jerusalén que, al atravesar Italia, lo expuso a lo mejor del Renacimiento, lo que transformará su palacio y el urbanismo sevillano.
Sobrino del I Marqués de Tarifa, heredó el mayorazgo principal de los Enríquez de Ribera en 1539. Fue creado Duque de Alcalá en 1558 por el rey Felipe II, quien, además, lo designo para ocupar los virreintatos de Cataluña y de Nápoles sucesivamente. En este último virreinato se aficionó al coleccionismo de mármoles de la antiguedad hasta tal punto, que aparece en la correspondencia de la época como comprador de antiguedades en compañía de coleccionistas tan reputados como Cosme de Medici o el Cardenal Farnese.
Sobrino nieto del I Duque de Alcalá, nació en Sevilla el 10 de Mayo de 1583, en un ambiente familiar imbuido de culto por las las letras. Huérfano de padre desde los siete años, recibió no obstante, una cuidada educación y pronto mostró una enorme afición por las humanidades, por lo que se rodeó, en su palacio sevillano, de los mejores humanistas de la ciudad, y, sobre todo, por la pintura, de la que llegó a formar una extraordinaria colección entre la que destacaba la obra de José de Ribera a quien conoció siendo Virrey de Nápoles.
Arquitecto que, desde Nápoles, viajó a Sevilla hacia 1568, encargado por el virrey, I Duque de Alcalá, de adaptar su palacio sevillano para exponer la colección escultórica que había formado en Nápoles a la manera moderna, es decir integrándola con la arquitectura. En lugar de modificar el antiguo palacio, construyó uno nuevo adyacente. Entre 1569 y 1572 fue también Maestro Mayor de la Ciudad y de la fábrica del Hospital de las Cinco Llagas que fundó Catalina de Ribera.
Fue un artista fundamental en la Sevilla de la primera mitad del siglo XVII, no tanto por su calidad creativa, mediana y de gusto retardatario, como porque su condición de pintor, poeta, erudito y teórico del Arte le dio un gran ascendiente entre pintores e intelectuales de la época. En su taller ingresaron, como aprendices, pintores de la talla de Alonso Cano y Diego Velázquez a quienes protegió y promocionó, llegando incluso a casar al segundo con su hija Juana.
Juan Francisco de la Cerda Enríquez de Ribera, fue el primer duque de Medinaceli que poseyó la Casa de Pilatos, al suceder a su madre, la V duquesa de Alcalá de los Gazules, quien también le trasmitió la casa marquesal de Alcalá de la Alameda. Ambas casas fueron las primeras que se agregaron a la de Medinaceli. Además, por matrimonio, este primer ministro de Carlos II, agregó las de Segorbe, Cardona y Lerma.
Hija primogénita del marqués de Peñaflor, en 1848 casó con el XV duque de Medinaceli, matrimonio del que sobrevivieron seis hijos entre los que se dividieron por primera vez los bienes de la Casa. Su origen andaluz, junto con la conversión de Sevilla en segunda corte con los Montpensier, devolvió la vida a este palacio que restauró bajo los criterios del pintoresquismo romántico.