Aunque Diego Tavera, sobrino y testamentario del Cardenal y futuro obispo de Jaén, no firmó el contrato de encargo de este sepulcro hasta el 20 de agosto de 1554, está documentado que el «statuario ymaginario«, como en él se denomina a Alonso Berruguete, estaba trabajando en él desde abril de 1552, seis meses antes de que se trasladara el cadáver del prelado a Toledo.
Por los tasadores del sepulcro, sabemos que en el mencionado contrato —hasta la fecha no encontrado— se fijaba un precio de 3000 ducados por la obra y se obligaba al escultor a tomar como modelo el sepulcro que Bartolomé Ordoñez había labrado para el cardenal Cisneros en 1524. El precio acordado es el mayor hasta entonces estipulado para un sepulcro y 900 ducados más caro que lo pagado por el que había de tomar como modelo, indicador del prestigio del que gozaba Berruguete a mediados del siglo XVI (M. J. Redondo Cantera, 1987, p. 39). También nos informa de la exigencia de esculpirlo en mármol de Carrara, obligación que, en 1558, por contrato con el escultor y comerciante Juan de Lugano, se matizaba añadiendo que había de proceder de la cantera de Polvaccio, la misma en la que se abastecía Miguel Ángel, exigencia en la que Manuel Arias aprecia un último homenaje de Berruguete “a su maestro más venerado”.
Este mismo documento de tasación, aportado por Fernando Marías (2007), desmiente la presunción tradicional de que la muerte del escultor sobrevenida en el propio hospital le impidió concluirlo. Poco antes de que “el sabio artista que trajo la luz de Italia a nuestro terreno” expirara en una estancia bajo la torre del reloj, Nicolás de Vergara el viejo y el pintor Francisco de Comontes —tasadores designados respectivamente por el hospital y el escultor—, el 13 de septiembre de 1561, después de un ánalisis minucioso de cada uno de los elementos, proceso que duró doce días, certificaban que Berruguete se había ajustado al modelo sepulcral del cardenal Cisneros, “con muy gran mejoría” en muchas de sus partes.
Pese al pie forzado que implicaba el obligado referente del sepulcro de Cisneros los que mejor lo han estudiado, Manuel Arias y Fernando Marías, coinciden en señalar que en esta obra Berruguete rompe radicalmente con la forma codificada de presentar las escenas narrativas en este tipo de monumentos, ya que, en los cuatro laterales, el escultor prescinde de los marcos de nichos y columnas, de forma que las “figuras brotan del soporte pétreo”, en palabras del primero, “casi del mismo modo que emergían las formas de las figuras de Miguel Ángel”, en las del segundo.
El programa iconográfico lo abre el tema de la imposición de la casulla a San Ildefonso, alusión clara a su condición de sucesor en la mitra primada de este patrono de Toledo, padre de la Iglesia, y lo cierra, o lo abre, a los ojos de los fieles que acuden a la capilla, con la imagen en tondo de la virtud de la Caridad, la más importante de las teologales para quien dedicó los últimos años de su vida al problema político y doctrinal de la pobreza, inquietud que le condujo a fundar la institución asistencial en la que finalmente se enterró. El lateral del evangelio está dedicado al titular del templo, San Juan Bautista, —como proclaman los símbolos de su martirio que ornan las metopas del entablamento, el alfanje que lo decapitó y la pátera en que su cabeza fue presentada a Salomé— cuya vida se resume en dos escenas, el Bautismo de Cristo y su degollación, que flanquean un tondo con su figura señalando a un cordero, cita del pasaje evangélico en el que el Bautista dice “He aquí el Cordero de Dios que quita el pecado del mundo” (Juan 1:29). El otro lateral, con idéntica estructura compositiva, se consagra al apóstol Santiago —referencia a la sede episcopal que el cardenal había ocupado antes de la de Toledo— con las escenas de la batalla de Clavijo y del traslado de sus restos a Compostela, que envuelven el tondo con la efigie de Santiago peregrino. Como en el de Cisneros, los ángulos laterales están ocupados por cuatro águilas que, en este caso, podrían simbolizar el título cardenalicio del difunto, San Juan ante portam Latinam.
La figura yacente destaca por la calidad y el preciosismo de los relieves del báculo, almohadón y capa pluvial, que contrastan con la ausencia de toda idealización en un rostro que trasmite todo el patetismo de la muerte, tal como quedó reflejada en la máscara mortuoria que el escultor había sacado del cadáver y que aún se conserva en la sacristía del Hospital. En los cuatro ángulos, las posturas forzadas de las cuatro virtudes cardinales se ajustan a la plástica de Berruguete, al tiempo que los peinados y los pliegues de los ropajes evocan al Rafael de la Stanza della Segnatura. Rematan los centros de cada uno de los laterales las figuras de unos putti, cuyo desconsuelo, en los laterales largos, fuerza a escorzos imposibles, y, en los cortos, sostienen ora los escudos del cardenal, ora una cartela que, al fallecer Berruguete, quedó sin su inscripción.